Weboldalunk használatával jóváhagyja a cookie-k használatát a Cookie-kkal kapcsolatos irányelv értelmében.
Menü

FELHÍVÁS EGYÜTTMŰKÖDÉSRE / KLINIKAI VIZSGÁLATRA - COVID-19

Kókai Tamás, a LibAirator sóterápiás készülék feltalálója. Ez az írás "work-in-progress", azaz rendszeresen frissül. Legutóbbi frissítés: 2020.10.12. Kapcsolatfelvétel: covid-19@libairator.com

 

Egyre több szakirodalmi adat áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az inhalált NaCl - indokolhatóan leginkább a LibAirator készülék által létrehozott száraz nanorészecskés formában - segíthet a SARS-Cov-2 koronavírus fertőzés megelőzésében és a légúti tünetek enyhítésében. In vitro igazolt, hogy az emelkedett sejten kívüli NaCl koncentráció közel 100 százalékosan blokkolhatja a sejten belüli vírusreplikációt; in vivo igazolt, hogy az emelkedett sejten kívüli NaCl koncentráció csökkenti a sejtek ACE2-expresszióját; a használói tapasztalatok alapján egyértelmű, hogy az inhalált NaCl segíti a váladékürítést. Feltételezhető, hogy az inhalált (száraz nanorészecskés) NaCl csökkenti a légúti hámsejtek ACE-2 expresszióját, gátolva a vírus kötődését, valamint blokkolni képes a megfertőződött sejteken belüli vírusreplikációt. A javuló váladékürítés segít mind a fertőzés megelőzésében, mind az enyhébb kórlefolyásban. Az alátámasztó adatok klinikai vizsgálatot indokolnak.

A LibAirator légúti problémák megelőzésében és a tünetek enyhítésében eredményesen alkalmazott készülék, amelynek hatása az általa létrehozott és a használó közvetlen környezetébe kibocsátott, kb. 1 nanométer méretű száraz sórészecskék belélegzésén alapul. A LibAirator I. osztályba sorolt orvostechnikai eszköz (OGYÉI HU/CA01/12001/2018), európai szabadalom (EP3240530), az Egyesült Államokban szabadalmi eljárás alatt áll, 2018 óta van piacon, közel 10 000 használóval. A készülék működése nem hagyományos nedves porlasztáson alapul, így vírushordozási kockázata nincs. Csak természetes be- és kilégzést igényel, kevesebb levegőt mozgat, mint az emberi légzés (315 liter /óra), a használó közvetlen közelében sós "buborékot" képezve, így a levegő klinikai környezetben történő mozgatása miatti esetleges aggályok nem megalapozottak. A készülék bemeneti oldala a készülék belső kontaminációjának kizárása céljából HEPA14 szűrőpapírral hermetikusan lefedhető. A készüléket karnyújtásnyi távolságon belül kell elhelyezni, a tipikus használati időtartama napi 8 óra. Hatása körülbelül négyzetesen csökken a készüléktől való távolság függvényében. Kiegészítésként 15-30 perces egészen közelről való intenzív használat is javasolt, szükség szerint. A később hivatkozott, a NaCl-oldat sejten belüli SARS-CoV-2 vírusreplikációt csökkentő / blokkokoló hatását leíró tanulmány eredményeinek alapján ez a "lökésterápia" különösen eredményes lehet.

 

  1. A NaCl antivirális hatással rendelkezik a légutakban, ami az ELVIS (Edinburgh & Lothians Viral Intervention Study) jóvoltából igazolt: https://www.nature.com/articles/s41598-018-37703-3.pdf, és elméletileg is megalapozott: https://www.nature.com/articles/s41598-018-31936-y.pdf. E klinikai vizsgálatban csak rendszeres sós gargarizálást és sós orröblítést alkalmaztak, de így is szignifikáns változást tapasztaltak a vírusok okozta felső légúti megbetegedések terén a kontrollcsoporthoz képest: 1,9 nappal rövidebb gyógyulás, 36% százalékkal alacsonyabb OTC gyógyszerhasználat. További tapasztalat volt, hogy az azonos háztartásban élők 35 százalékkal kisebb eséllyel fertőződtek meg, tehát az antivirális hatás kifelé is érvényesült. A vizsgálat során gyűjtött minták adatait 2020-ban újraelemezve az derült ki, hogy a "közönséges" koronavírusok által fertőzöttek átlagosan 2,5 nappal hamarabb gyógyultak fel (5,6 nap 8,1 nap helyett). Ennek alapján a szerzők szükségesnek látták a vizsgálat mielőbbi megismétlését, COVID-19-re fókuszálva, amely megkezdődött. Mivel a LibAirator által létrehozott száraz “sóköd” a légutak és a melléküregek egészét eléri, feltételezhető, hogy az ELVIS-vizsgálatban tapasztaltaknál is jobb eredményeket lehet vele elérni. Fertőzéses légúti megbetegedésekre vonatkozó kérdőíves felmérésünk (ld. később) összhangban van a feltételezéssel. Objektívnek tekinthető további alátámasztó adat, hogy a használói visszajelzések szerint óvodások körében jellemzően felére-harmadára csökken a légúti megbetegedéssel otthon töltött napok száma.
     

  2. A szerzők szíves hozzájárulásával hivatkozott friss, szakértői értékelésen még át nem esett tanulmány (Hypertonic saline solution inhibits SARS-CoV-2 in vitro assay Rafael RG Machado1ƒ, Talita Glaser2ƒ, Danielle B. Araujo1, Ly) részletesen bemutatja, hogy a NaCl hogyan csökkenti in vitro a SARS-Cov2 vírus sejten belüli replikációját a sejten kívüli sókoncentráció függvényében. 0,8 százalékos koncentráció felett számottevően csökken a sejten belüli vírusreplikáció, az 1,5%-os koncentráció pedig gyakorlatilag blokkolja azt. Ez a koncentráció a LibAirator használatával feltételezhetően létrehozható a légutak felszínén. A cikk alapján az ismétlődő "lökésterápia" tűnik a legalkalmasabbnak a vírusreplikáció blokkolása céljából, tekintve, hogy egy magas koncentrációjú löket akár 24 órán át tartó depolarizációt okoz a hámsejtekben, vélhetően szoros összefüggésben a vírusreplikáció-blokkolással. A szerzők szerint az inhalált NaCl megelőzésre és terápiára is alkalmas lehet, ezért szükségesnek tartják klinikai vizsgálat lefolytatását. A klinikai vizsgálat egyelőre azért nem jött létre, mert azt inhalált sóoldattal tervezték megvalósítani, ami ellenállásba ütközött, lévén hogy a nedves aeroszolok hozzájárulhatnak a fertőzés terjesztéséhez. Szeretném hangsúlyozni, hogy a LibAirator technológiája világújdonság, a készülék csak száraz só-nanorészecskéket bocsát ki, így az aggályok e megoldás esetében nem megalapozottak.
     

  3. Az inhalált (nanorészecskés) NaCl szerepet játszhat a légúti hámsejtek ACE2-expressziójának csökkentésében. A SARS-CoV-2  támadási felületének tekintett ACE2 expressziója csökkenthető a NaCl által, vesében in vivo is igazoltan: Angiotensin-Converting Enzyme-2 (ACE2): Comparative Modeling of the Active Site, Specificity Requirements, and Chloride Dependence†New Mass Spectrometric Assay for Angiotensin-Converting Enzyme 2 Activity),  High-salt diet increases glomerular ACE/ACE2 ratio leading to oxidative stress and kidney damage. Ez utóbbi tanulmány szerint az 1,2 százalék sót tartalmazó diéta hatására a kísérleti állatok ACE2 génexpressziója 60 százalékkal csökkent a glomerulusokban. A fent hivatkozott Hypertonic saline solution inhibits SARS-CoV-2 in vitro assay Rafael RG Machado1ƒ, Talita Glaser2ƒ, Danielle B. Araujo1, Ly tanulmány diszkussziója részletesen taglalja a vese és a tüdő működése közötti releváns hasonlatosságokat, aminek alapján feltételezhető, hogy a hatás a légutak hámsejtjei esetében hasonló lehet.
     

  4. A témához kapcsolódó, több ezer kínai és több mint kétezer amerikai beteg adatainak elemzésével készült kutatás szerint nagyon erős negatív korreláció tapasztalható a betegfelvételkor mért szérum Na+-szint és a megbetegedés súlyossága között: Low blood sodium increases risk and severity of COVID-19: a systematic review, meta-analysis and retrospective cohort study . A cikk végén található táblázatos adatokból kiderül, hogy nem csak Na+-szintet néztek, de csak a Na+-nál volt kiugró a negatív korreláció. Különösen szembetűnő az összefüggés, ha nem egy-egy régió átlagadatait, hanem egy-egy nagyobb intézmény betegadatait nézzük, tehát ahol a laboreredmények valószínűsíthetően azonos körülmények között készültek.
    Egy jellemző adatsor:
    - A legsúlyosabb állapotba kerülő betegek betegfelvételkori szérum nátrium szintje átlagosan 137 mmol/L vagy az alatti
    - a középsúlyosan megbetegedőké átlagosan 138,7 mmol/L
    - az enyhe lefolyásúaké átlagosan 140,8 mmol/L
    - miközben az egészséges átlag 142 mmol/L.

    Összehasonlításképp, a koronavírusoktól meg nem betegedő denevéreké 146 mmol/L.

    Felmerülhet, hogy az alacsony Na+-szint a betegség következménye, de ezt a szerzők nem tartják valószínűnek, sokkal inkább a sószegény diétával, illetve az életkorral összefüggőnek, és a betegség súlyosságával való szoros összefüggést a só(hiány) ACE-2 expresszióra gyakorolt hatásának tudják be. A szerzők szerint a feltárt összefüggések alapul szolgálhatnak új COVID-19 prevenciós és a terápiás eljárások kidolgozásához.
     

  5. A mukociliáris tisztulás a légutak első számú vírusellenes védelmi mechanizmusa (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7426555/). Ha elégtelen a tisztulás, a fertőzés könnyebben a légutak mélyére jut. A COVID-19 által leginkább érintett csoportok közös jellemzője - többek között - a mukociliáris tisztulás elégtelensége. A fertőzés a legrosszabb esetben tönkre is teszi a mukociliáris tisztulásért felelős csillós hám csillóit (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7426555/) és a megfertőzött  2. típusú pneumociták általi szurfaktáns-termelést (Thoughts on the alveolar phase of COVID-19 | American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology), ezért különösen fontos lehet a keletkező váladék, mindenekelőtt az alveoláris régióban felgyülemlő hialuronsav-alapú hidrogél (A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin stormPresence of hyaluronan in lung alveoli in severe Covid-19) eltávolításának segítése. 
    A koronavírusos légúti megbetegedés fékentartásának egyik fontos tényezője ezért a váladékürítés javítása lehet, ami a LibAiratorral szerzett, az egyéb légúti megbetegedésekkel kapcsolatos pozitív tapasztalatok jelentős részének hátterében is feltételezhetően áll. A LibAirator kifejlesztése során logikai úton* jutottam arra a következtetésre, hogy az általa a légutak felületére juttatott NaCl valószínűleg részben a szurfaktáns réteg "foltozójaként" viselkedik. Ennek magyarázata az lehet, hogy egy-egy Na+-ion átlagosan 3 lipid karbonil oxigénjéhez kötődik erős kötéssel, nagyobb összefüggő lipidcsoportokat létrehozva (Effect of Sodium Chloride on a Lipid Bilayer)/). E "szurfaktáns-foltozó" hatásnak a mukociliáris tisztulás javítása mellett az alveoláris szurfaktánshiány megelőzésében lehet kiemelt szerepe súlyos (ARDS) esetekben.
     

Hipotézisem az, hogy a száraz só-nanorészecskék belélegzése biztosíthat olyan kombinált hatást, amely által a SARS-CoV-2 által okozott légúti megbetegedés megelőzhető, illetve súlyossága lényegesen csökkenthető:

  • Antivirális hatást fejt ki, csökkentve a megfertőződés esélyét és szétterjedését (ld. 1. és 2,)

  • ACE2 expresszió csökkentő hatást fejt ki, csökkentve a megfertőződés esélyét és szétterjedését, valamint ennek következményként (az antivirális hatással együtt) segít megelőzni a szurfaktánstermelés csökkenését. (ld. 2., 3. és 5.)

  • A mukociliáris tisztulás javítása által lassítja a fertőzés légutakon belüli terjedésének sebességét, így időt hagy a szervezetnek a védekezés felépítésére, “vihar” nélkül (ld. 5.)

  • - Ugyanennek köszönhetően segíti a váladékürítést. Ez különösen az alveoláris régióból nehezen kiszabadítható hialuron sav alapú hidrogél eltávolítását illetően lehet kritikus jelentőségű. (ld. 5.)

  • Az alveoláris régióban segítőleg hat a szurfaktáns-hiány megelőzésében a meglévő szurfaktáns réteg "befoltozásával" (feltéve, hogy létezik a probléma). (ld. 5.)

A fentiek és a következőkben ismertetett, légúti fertőzésekkel kapcsolatos kérdőíves felmérésünk alapján profilaktikus alkalmazás mellett a vélelmezett hatás a SARS-CoV2 esetében 50 százalékkal ritkább és szignifikánsan enyhébb lefolyású megbetegedés. A csak a diagnózist követően, de minél korábban megkezdett kezeléstől szignifikánsan enyhébb lefolyást, a szurfaktánstermelés 50 százalékkal kisebb mértékű csökkenését, a hidrogél hatékony eltávolítását tartom lehetségesnek, és ezáltal a gépi lélegeztetés elkerülését.

Az elmélet alátámasztására 2020. márciusában légúti fertőzésekkel kapcsolatos célzott online kérdőív kitöltését kértük használóktól, hogy kiderüljön, a LibAirator használatával a szokásoshoz képest hogyan változott a fertőzéses légúti megbetegedések gyakorisága és lefolyása. A feldolgozott első 108 válasz röviden összefoglalva: 

Változás az általános, de releváns légúti problémák terén:

  • Váladékürítés: 28,7% “Sokkal könnyebb lett”, 36,1% “Könnyebb lett”. korlátozottan előíráskövető használat mellett is. A pozitív változás részaránya összességében kb. 80% lehet, mert sajnos nem szerepelt “Nem vagyok érintett” válaszlehetőség. (A hatás  intenzív használat mellett rövid idő alatt tovább fokozható.)

  • Száraz köhögés: 10,7% “Teljesen elmúlt”, 34,7% “Sokkal ritkább lett”, 29,3% “Ritkább lett”. A pozitív változás részaránya 74,7%.

  • Légúti allergiás tünetek: 4,8% “Teljesen elmúltak”, 39,7% “Sokkal ritkábbak lettek”, 25,4% “Ritkábbak lettek”. A pozitív változás részaránya 69,9%. A tünetek időtartamát és súlyosságát illetően is hasonló pozitív változásról számoltak be.

Változás a vírusos légúti fertőzések terén:

  • Náthás / megfázásos tünetek: 5,3% “Teljesen elmúltak”, 29,8% “Sokkal ritkábbak lettek”, 37,2% “Ritkábbak lettek”.  A pozitív változás részaránya 72,3%. A tünetek időtartamát és súlyosságát illetően is hasonló pozitív változásról számoltak be.

  • Influenzás tünetek: 33,3% “Azóta nem voltak”, 13,7% “Sokkal ritkábbak lettek”, 17,6% “Ritkábbak lettek”. A pozitív változás részaránya 64,6%. A tünetek időtartamát és súlyosságát illetően is pozitív változásról számoltak be. Mivel a készülék alig több mint 2 éve van piacon és az influenza nem mindennapos megbetegedés, így nagyobb a bizonytalanság, nehezebb a korábbiakkal való összehasonlítás.

  • Krupp: Nem a koronavírus szempontjából leginkább veszélyeztetett korcsoportokat érinti, de mivel vírusos eredetű, erre is rákérdeztünk 14 éves kor alatt. Kicsi a minta, de a döntő többségnél teljesen elmúltak vagy ritkábban lettek a tünetek.  A tünetek időtartamát és súlyosságát illetően is hasonló pozitív változásról számoltak be.

  • COVID-19: A kérdőívet (2020 márciusában) kitöltők között diagnosztizált koronavírus-fertőzött nem volt. Akik a “Talán” ill. “Nem tudom” választ adták, az átlagos influenzához képest “Nem tudom” ill. “Súlyosabb”, de nem “Sokkal súlyosabb” tünetekről számoltak be. 

A részletes kérdőíves eredmények itt érhetők el: LibAirator_leguti_fertozesek_kerdoiv_2020_marc_eredmenyek.pdf

 

A járvány korai szakaszában, igazolt koronavírusos betegektől származó visszajelzés üzenetként érkezett az Egyesült Államokból (NY): (fordítás angolból) „Egyre jobban vagyunk, de ez egy nagyon lassú folyamat. Minden nap új és más tüneteket tapasztalok. Most rettenetes fejfájással és hányással küzdök. Az igazán félelmetes tünet, amelyet én nem tapasztalok, a légzési nehézség, és azt hiszem, hogy a Libairator valószínűleg hozzájárul ehhez. Amióta megérkeztek [a készülékek], folyamatosan használjuk őket, a te utasításaid alapján, és szerencsére egyikünk sem tapasztal mellkasi szorítást vagy kapkod levegő után. És ez nagy megkönnyebbülés, és távol tartott minket a kórháztól (nincs bizonyítékom - csak a véleményem).”

Érdemes lenne a LibAiratort olyan feltételek között tesztelni, amely hatásosságának egyértelmű megítélését lehetővé teszi. Fontos kiemelni, hogy a készülék maximum karnyújtásnyi távolságról alkalmazandó, csak száraz sórészecskéket bocsát ki, kevesebb levegőt mozgat, mint az emberi légzés, így nem jelent reális kockázatot a fertőzés intézményen belüli továbbterjedése tekintetében, az eszköz belső kontaminációja pedig egy HEPA14 előszűrő hátlapra történő felhelyezésével megelőzhető. Vizsgáljuk, hogy milyen sterilizációs eljárásnak lehet alávetni a készüléket. A gamma-sugárzásos, az UV-, és az ózonos sterilizálás problémamentesnek tűnik; az is lehetséges megoldás, hogy a kipattintható előlapot eltávolítják, és a készülék belsejét 96 százalékos alkohollal befújják.

Ha a feltételezett hatás igazolást nyer, a készüléket terápiás céllal klinikai és nem klinikai környezetben egyaránt lehetne alkalmazni, prevenciós céllal pedig különösen olyan helyeken, ahol a légúti fertőzés veszélye állandó, például kórházakban és idősotthonokban. 

A kórlefolyás enyhítésének tesztelésére alkalmas vizsgálat során COVID-19-cel frissen diagnosztizált betegeknek lehetne a készüléket átadni / náluk a készüléket a kórházi terápia részeként alkalmazni, tapasztalataikat és kórlefolyásukat a készüléket nem használókéval összevetni. A vizsgálati protokoll gyakorlatilag rendelkezésre áll, a már említett ELVIS COVID-19 vizsgálat protokollja könnyen adaptálható (Hypertonic Saline Nasal Irrigation and Gargling in Suspected or Confirmed COVID-19 (ELVIS COVID-19) - Full Text View), amely jelentős részben a validált Wisconsin Upper Respiratory Symptom Survey-24 (WURSS-24) kérdőíven és betegnaplón, továbbá egy egyszerű “Hogyan érzi ma magát?”  kérdésen alapul, valamint tények rögzítésén (pl. OTC használat, hospitalizáció szükségessége, stb.).

A preventív hatás vizsgálatának gyors eredményre vezető módja állatkísérlet lehet. Ennek során egy fertőzött állatot lehetne elhelyezni egészséges állatok közelében úgy, hogy az valós emberi fertőzési útvonalat modellezzen, tehát az állatok ne kerüljenek egymással közvetlen fizikai kapcsolatba, ezért célszerű lehet a fertőzött állat és a többiek egymáshoz közeli, de különálló ketrecekben való elhelyezése. A ketrecekre egy vagy több LibAirator irányulna, a kontrollcsoportot pedig egy olyan szeparált térben kellene elhelyezni, ahol a LibAirator hatása biztosan nem érvényesül. Alapesetben non-invazív módon az állatok aktivitását és a betegség kívülről látható progresszióját lehetne monitorozni, hőkamerás vagy kézi infra hőmérős testhőmérséklet-méréssel és esetleg véroxigénszint méréssel kiegészítve. Ha az elsődleges eredmények alapján szignifikáns pozitív eltérés tapasztalható a terápiában részesülő állatokban, akkor lehetne érdemes invazív vizsgálatot igénylő módon is elemezni a hatást.

A fertőzési kockázat csökkenésére utaló indikátorként a légúti ACE2-szint változása légutakból vett minták alapján egészséges egyéneken is vizsgálható, amennyiben elfogadjuk, hogy az ACE2-szint csökkenése szorosan korrelál (negatívan) a megbetegedés kockázatával. A kivitelezéshez endobronchiális biopsziára van szükség (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.26.20162248v1), de a hatás első becslésére orrnyálkahártyából vett minta is elegendő lehet. Kis minta (10 fő) is elegendő, kontrollcsoport nem szükséges. Beválasztási kritérium: semmilyen inhalált NaCl használat, szérum NaCl 141 alatt, vírusmentesség. Kizárási kritérium: Inhalációs vagy szisztémás kortikoszteroid használat. Protokoll: megelőző 2 mintavétel, majd naponkénti mintavétel, 5 egymást követő napon. Készülékhasználat: normál használat + napi 2x15 perc lökésterápiás alkalmazás; esetleg 5 fő 2x15perc, 5 fő 2x30 perc.

 

*Rövid levezetés:

 

  • a váladékürítést javító hatás nyilvánvaló (ld. kérdőív, hatásos cisztás fibrózisosoknál, stb.)

  • tudjuk, hogy a belélegzett NaCl mennyisége óránként mikrogrammos nagyságrendű (a készülék elnyeletéssel és Na+-kimutatással mért kibocsátása kb. 10 mikrogramm / óra.

  • kérdés, hogyan lehet elegendő néhány mikrogramm egy teniszpályányi felületen - leginkább valami nagyon vékony réteghez kapcsolódhat

  • tudjuk, hogy a szurfaktánsok természetüknél fogva csak molekuláris vastagságú rétegben vannak jelen, és javítják a váladékürítést

  • milyen mennyiségű NaCl elegendő a légutak egy teniszpályányi felületének tömény (36%-os) sós oldattal (mint szélsőérték) egy nanométeres vastagságban való lefedéséhez? - mindössze 2 mikrogramm

  • befolyásolhatja a felületaktív anyagok / szurfaktánsok  viselkedését a NaCl? - igen

  • van precízebb magyarázat? Igen: Egy Na+-ion átlagosan 3 lipid karbonil oxigénjéhez kötődik erős kötéssel, nagyobb összefüggő lipidcsoportokat létrehozva (Effect of Sodium Chloride on a Lipid Bilayer). A légúti szurfaktáns az ¼-től a 4/1-ig terjedő arányú lipid-fehérje komplexek közül a 4/1-et képviseli a lipidek javára, így különösen tudja befolyásolni a tulajdonságait (felületi feszültség csökkentés) a NaCl.

  • következtetés: valószínűleg ez az inhalált NaCl váladékürítést segítő hatásának mechanizmusa